明天啟元年（西元1621年）七月十一日，荷蘭人率艦攻入澎湖；翌年，派船測量台南、高雄一帶，認為一鯤鯓（今安平）最適合泊船，於天啟三年（西元1623年）至台窩灣（安平港），用竹、沙在港口築砦，以防土著攻擊；次年，福建總兵俞咨皋進剿，荷人棄守澎湖，轉佔安平，築木柵堡壘，初名奧倫治城（後改名熱遮蘭城），並興建商行民房，從此展開荷蘭據台時期。

從西洋人在十六世紀中葉繪製的台灣島圖中，可清楚看出安平地理位置形勢的重要性。當時安平即一鯤身，地勢上由南橫亙向北延伸，長約3.5英哩，寬約0.25英哩，北面隔著一條海道有北汕尾島，島的北邊海峽即為鹿耳門；從一鯤身以南連續七個島嶼和台灣連接，便是著名的七鯤身，北汕尾島七鯤身等列島所圍繞而成的內海，就稱為台江。

當時文獻記載一鯤身至七鯤身「山勢相連如貫珠，不疏，不密，雖在海中，泉甘勝他處」，「七峰宛若堆阜」，「外為大海，內為大港」；而台江則是「各山溪之水匯於此」。因此安平港「港內寬衍，可泊千艘」。

荷蘭人便是依靠安平當時在東亞海上這種特殊形勢的條件，構築了著名的熱蘭遮城，城堡屬東印度公司管轄，置台灣長官控制島內政務，以熱蘭遮城作為對外軍事防禦的重要堡壘，在三十八年的治理期間，巴達維雅的東印度總公司前後派遣的台灣長官共十二人。

當時台灣的國際貿易相當興盛，來自中國、日本、安南、暹邏等地的商船皆聚於安平。而荷蘭人依靠漢人及原住民先前墾拓的基礎，然後運用西方近代殖民統治技術，掠取島上資源去連接與大陸之間的商業利益。

西元1624年荷蘭人佔領安平開始建築熱蘭遮城，西元1634年竣工，歷時十年。熱遮蘭城之名為荷蘭人指海關的意思。當時建照城堡主要以石材為主，分成內、外城，基礎地是沙丘，做四方形，城壁厚度6英尺，城翼厚度4英尺，圍牆高度3英尺，厚度十八英吋，整體結構堅固。

建造熱蘭遮城除軍事上的重要目的外，還有考慮到人員的進出及經貿貨物的集散。荷蘭人以安平作為與中國及日本經貿的根據地，依照當時的統治設想，要於赤崁再另建普羅文遮城，與熱蘭遮城犄角對立，普羅文遮城主要作為政事廳，兩城之間形成軍政勢力範圍，並設學校、置教堂。

荷蘭人當時對中國及日本市場的獨佔物產主要是出口台灣的鹿皮、米、砂糖及由其本土攜帶東來的藥材、金屬礦物等；將這些物品換買生絲、瓷器等物品轉運巴達維雅總公司。另一方面對台灣所居漢人與原住民抽取人頭稅、出口稅及狩獵稅，當時荷蘭公司在東南亞每年的內外貿易總額的收入相當豐碩。而為了確保統治權益與貿易利益，企圖以基督教的力量來安撫教化原住民。

隨著中國內政的演變，鄭成功在中國大陸的反攻事業節節敗退，最後欲取台灣做為退守反攻的根據地。

明永曆十五年（西元1661年）四月，鄭成功軍隊由鹿耳門進入準備進擊安平。雙方首先遭遇於北汕尾島，兩軍激戰，荷軍海陸皆敗，當戰爭局面對荷軍越來越不利時，荷軍內部召開軍事幹部會議討論死戰或投降。最後投票表決做出降城決定。荷鄭雙方經約一星期的談判，簽訂協約。荷蘭於西元1662年2月完全退出安平，結束了三十八年的軍事、經貿的殖民統治。